在祖庙列祖列宗面前举行了隆重的成年加冠礼，佩带宝剑，正式宣告亲政。与此同时，嫪毐用盗取的秦王御玺和太后的印玺调动京城部队，加上侍卫、官骑、戎狄族、家臣、内应等一共六、七千人，大举进攻蕲年宫的禁卫军，发动叛乱。其实秦王早就有所准备，当获悉嫪毐叛乱后，即令昌平君和昌文君率领禁卫军连同宫中的宦官奋力抗击嫪毐，同时命令外面的部队过去增援，嫪毐最终不敌，战败逃走。

    在这次平叛作战中，禁军共牺牲了几百人，秦王嬴政都授给了他们爵位，连同一起参战的宦官，也授予爵位一级。同时通令全国：凡有谁活捉到嫪毐的，赐给赏钱一百万；如有谁将他杀掉的，赐给赏钱五十万。很快，嫪毐及参与叛乱的官员全部被抓获，包括首都卫戍司令（卫尉）、都城咸阳市市长（内史）、禁军弓箭兵长官（佐戈）、宫廷顾问长官（中大夫令）等二十多位朝廷高官，都被判处枭刑，而对嫪毐，则处以五马分尸的车裂之刑，同时还灭了他的家族。嫪毐与赵太后的两个私生子、嬴政的同母异父弟弟同样逃不了被杀的命运，与嫪毐有联系的四千多户亦受到牵连，被迁往蜀地，而嬴政的母亲赵太后则被迁往庸城的大郑宫单独居住，实则是打入了冷宫。

    其实，对于嫪毐密谋叛乱，秦王嬴政早就预料到，可他非但没有阻拦，还故意将御玺放在显眼的位置让他顺利偷走。他明明知道嫪毐不是反他，而是为了帮他扫除楚系，但最后还是站到楚系这边，一举把嫪毐给灭了，这就是他的高明之处：因为嫪毐跟太后的名声太臭，达到人神共愤的地步（这也有他后期故意放纵的功劳），如果不处理这个假太监，便难以向秦国上下交待，也难以给自己一个交待。同时，通过平叛，还可以追溯到吕不韦举人不贤的责任，达到一石二鸟的效果。至于今后会不会形成楚系外戚一权独大的问题，他也综合分析过，认为这些人，包括昌平君、昌文君等，都不是野心太大的人，自己亲政后，完全可以驾驭局势。