洪武帝为马皇后的病揪心, 屡次要马皇后挪到乾清宫，要太医们一起会诊, 命群臣祈祷祭祀，马皇后为了将来不牵连太医院和大臣, 也是拒绝了。
马皇后还反过来劝洪武帝：“死生，命也。祈祀何益？大夫能治病, 但不能治命。如果吃药和祈祷都不能见效，恐怕会因此而治他们的罪。皇上, 这不是臣妾想要看到的结局。”
马皇后看淡生死, 准备迎接死亡, 拒绝医治, 她不惜命，却珍惜别人的性命, 宫中女医, 宫外太医皆受其庇佑，感恩戴德。
马皇后的身体每况愈下，在胡善围归来后，到了不能理事的地步时, 马皇后奏请洪武帝, 要六局一司协助李淑妃料理宫务。
根据胡善围获得的线索推断，真凶娘家势力强大, 所图不小。而李淑妃是四妃中唯一没有儿子的嫔妃, 父亲李杰战死后得到显赫的追封, 镇国上将军、都指挥使，但李家后继无人，家族实力最弱。
马皇后将李淑妃排除，有意拉她一把，把后宫交给没有利益冲突的李淑妃，希望她能弹压住蠢蠢欲动的后宫。
洪武帝对马皇后一向信任，容许所奏。
李淑妃性格恬淡，平日负责抚养小公主。天降大任，李淑妃无法推脱，只得迎难而上，凡六局一司所奏，皆循旧例，若无旧例，就召集七个最高女官商量，不敢自专。
马皇后八月初八生日，要准备千秋节贺寿，但是马皇后拒绝吃药，平静的等待死亡，李淑妃在准备盛大的寿礼时，同时还要预备葬礼！
喜事和丧事同时准备，还不能混在一起，以免冲撞了。无论李淑妃还是六局一司，都面临前所未有的压力，每晚都忙到半夜才歇息。
不过最苦的还是礼部，前元礼乐崩坏，无法参考皇后葬礼仪程，大明第一个皇后葬礼流程如何安排，要重新修订。礼部拿着熬夜整理出来的仪程呈给洪武帝钦定，被洪武帝劈头盖脸臭骂一通，“朕的皇后吉人自有天相，不会死的，你们是要诅咒皇后吗？”
洪武帝仿佛得了失忆症，明明是他下令要礼部预备皇后国葬仪程，否则礼部那敢自己捣腾这些？
礼部官员被锦衣卫拖出去打板子，叫苦不迭，屁股上抹上膏药，不敢坐下，站着继续修。
故，马皇后病危，无论后宫还是前朝，都阴云密布，如山雨欲来，笼罩着不安和紧张的气氛。
洪武帝焦虑暴躁，把无辜礼部官员推出去打板子，并非马皇后的病，而是远在云南的南征军遭遇挫折了，一封封危机的战报昼夜不停传到京城，令洪武帝焦心不已。
且说南征军顺利攻下曲靖之后，主帅颍川侯傅友德兵分两路，自己带兵直捣乌撒，永昌侯蓝玉和西平侯沐英攻打北元梁王所在的昆明。梁王巴扎刺瓦尔密连连溃退，兵败如山，最终在滇池自尽，蓝玉和沐英进驻昆明。
刚刚拿下昆明，蓝玉和沐英将城池交给前来增援的郢国公冯诚镇守，两位大将出兵讨伐不肯归附大明的大理土官段世。
蓝玉沐英两位名将联手，无所不催，一同平乱，势如破竹，攻下大理，沿路不少土官归附大明，但是后方却遭遇危机：云南当地乌撒、乌蒙、芒部、东川等土官乘着蓝玉沐英大军四处征伐，昆明防守薄弱，居然集结了二十万军队，攻打昆明城！
此时镇守昆明的正是沐春的舅舅冯诚。昆明城驻军不到两万，如何对抗二十万叛军？幸好冯诚是名将之后，危机时刻并不慌乱，一面紧急派人出城寻找救援，一面组织军民防守城池。
冯诚防守得当，二十万叛军久攻不下，干脆将昆明城团团围住，城